Suzanne'os de la Monte žiurkės buvo dezorientuotos ir sumišusios. Ieškodamos kelio iš apskrito vandens labirinto – įprasto graužikų atminties testo, – jos greitai pamiršdavo kur buvusios ir negalėdavo surasti panardintos saugios platformos. Vietoje to, jos taškėsi be tikslo. „Joms demencija. Jos negali išmokti ar atsiminti,“ sako S. de la Monte, neuropatologė iš Browno universiteto Providence, Rodo saloje.
Atidesnis žvilgsnis į žiurkių smegenis atskleidžia didžiulius pažeidimus. Su atmintimi siejamose srityse buvo pilna šviesiai rožinių formacijų, panašiai, kaip akmenų laipiojimo sienoje, o tuo tarpu daug neuronų, kupinų toksiško baltymo, traukėsi ir raukšlėjosi. Atsiskirdami jie prarado savo formą ir gebėjimą jungtis su kitais neuronais ir buvo netoli mirties.
Tokie pokyčiai žymi Alzheimerio ligą (AL), tačiau jie atsirado stebinančiomis aplinkybėmis. De la Monte pakeitė žiurkių smegenų atsaką į insuliną. Šis hormonas geriausiai žinomas kaip cukraus lygio kraujyje reguliatorius, bet taip pat jis svarbus smegenų signalų perdavimui. Kai de la Monte sutrikdė jo kelią į žiurkių neuronus, šioms išsivystė silpnaprotystė.
Mažas jautrumas insulinui paprastai siejamas su II tipo diabetu, kai kepenys, riebalai ir raumenų ląstelės nebereaguoja į hormoną. Bet tokie rezultatai, kaip gauti de la Monte, kai kuriems tyrėjams iškėlė mintį, kad AL gali būti dar viena – pažeidžianti smegenis – diabeto versija. Kai kas ją netgi pakrikštijo „III tipo diabetu“.
Jeigu jie teisūs, – o dėl vis gausėjančių įrodymų panašu, taip ir yra, – išvados labai neraminančios. Kadangi žinoma, jog kaloringas maistas mažina jautrumą insulinui, gali būti, kad nesąmoningai nuodijame smegenis kaskart krimsdami mėsainius ir bulvytes. Žmonėms, sergantiems II tipo diabetu, kuriems jau išsivystė atsparumas insulinui, kyla ypatinga grėsmė. „Jei II tipo diabeto epidemija ir toliau plėsis tokiu tempu, panašu, ja paseks ir demencijos epidemija,“ nuogąstauja Ewanas McNay'us iš Albany'io universiteto Niujorke. „Tai bus didžiulis iššūkis medicinos ir slaugos sistemoms.“
Visa tai išryškina sveikesnio maisto ir mankštos svarbą mažinant silpnaprotystės riziką. Gali būti, jog įmanoma netgi apgręžti – ar bent sulėtinti – protinių gebėjimų nykimą žmonėms, jau sergantiems AL, nusitaikius į atsparumą insulinui. Jei taip, gali atsirasti naujų būdų kovoti su liga, iki šiol išvengusia visų gydymo pastangų.
Naujas AL supratimas labai laukiamas – ja serga apie 5,4 milijonus suaugusiųjų JAV, o vien 2011 metais tai šaliai kainavo 130 mlrd. dolerių. Pasaulyje šia liga serga 36 milijonai žmonių, o augant populiacijai, šis skaičius didės. „Trūks plyš reikia efektyvaus gydymo,“ sako Johnas Morrisas, neurologas, besispecializuojantis Alzheimerio ligos tyrimuose Vašingtono universiteto medicinos mokykloje St. Luise.
Aloysius „Aloisas“ Alzheimeris – vokiečių psichiatras ir neurologas, pirmasis aprašęs „priešsenatvinę demenciją“, vėliau pavadintą „Alzheimerio liga“ (Wikimedia Commons nuotr. )
Jau ilgai pirštas bedamas į beta amiloidines plokšteles, besikaupiančias sergančiųjų smegenyse. Aloisas Alzheimeris, vokiečių psichiatras ir neuropatologas, kurio vardu liga ir pavadinta, pirmasis aprašė šias keistas baltymų sankaupas seniau, nei prieš šimtmetį, pastebėjęs iš pirmo žvilgsnio normalias smegenų ląsteles užpildančias keistas fibriles.
Smegenų vietose, kur liga progresavo, fibrilės susijungė ir ląstelės viduje pajudėjo į paviršių, kur susipynė į storus mazgus. „Galiausiai branduolys ir ląstelė suyra ir anksčiau ganglijų užimtoje vietoje telieka fibrilių ryšulys,“ rašė jis.
Šių plokštelių kilmė išsiaiškinta tik iš dalies – žinome, kad šis beta amiloidas yra fragmentas didesnio baltymo, padedančio formuoti ląstelių membranas smegenyse ir kitose kūno dalyse. Manoma, kad jis turi ir nuosavą svarbią funkciją, pavyzdžiui kovoja su mikrobais, transportuoja cholesterolį ir reguliuoja tam tikrų genų aktyvumą. Kas priverčia baltymą sulipti į mirtinas plokšteles, tebelieka paslaptis, bet jei naujasis tyrimas teisus, tai gali sukelti į diabetą panaši liga.
Sveiki ir Alzheimerio ligos pažeisti smegenų audiniai ir neuronai (nuotr. „American Health Assistance Foundation“)
Ši nauja mintis kilo, vis geriau suprantant insulino vaidmenį smegenyse. Dar visai neseniai šis hormonas buvo laikomas tik kraujo
cukraus reguliatoriumi, nurodančiu raumenims, kepenims ir riebalų ląstelėms paimti cukrų iš kraujo ir sunaudoti energijos gamybai arba paversti riebalų atsargomis. Dabar žinome, kad ši medžiaga tikra barbė devyndarbė: ji padeda neuronams, ypač hipokampe ir kaktinėje smegenų žievės dalyje, pasisavinti gliukozę kaip energijos šaltinį, taip pat reguliuoja neurotransmiterius, pavyzdžiui, acetilholiną, kuris labai svarbus atminčiai ir mokymuisi. Be to, skatina plastiškumą – neuronų formos kitimo, naujų jungčių sudarymo ir vienas kito stiprinimo procesą. Ir dar insulinas svarbus kraujo indų, aprūpinančių smegenis deguonimi ir gliukoze, funkcionavimui ir augimui.
Dėl to insulino lygio sumažėjimas smegenyse gali iškart suprastinti mąstymą. Užblokavus insulino tiekimą hipokampe, ypač nukenčia erdvinė atmintis – efektas beveik toks pats, kaip nuo morfino, sako McNay. Ir atvirkščiai, insulino pagausėjimas, panašu, šią funkciją pagerina.
McNay pažymi, kad toks insulino vaidmuo smegenyse yra „evoliuciškai pateisinamas“, kadangi tai padėtų mums įsiminti maisto šaltinio vietą. Mūsų protėviams savanoje prisišlamštus uogų, kraujyje pakilęs gliukozės lygis ir dėl to išsiskyręs insulinas signalizuodavo „atsimink, tai svarbu“, ir leisdavo prisiminimui geriau įsitvirtinti.
Bet kaip žinome iš II tipo diabeto, procesai, padėję atremti priešistorinius iššūkius, lengvai gali atsigręžti prieš mus moderniame pasaulyje. Kai žmonės dažnai ryja riebų, saldų maistą, jų insulino lygis nuolat šokinėja, kol galiausiai užstringa aukštesnėje padėtyje. Raumenys, kepenys ir riebalų ląstelės nustoja reaguoti į hormoną, o tai reiškia, kad jie daugiau nereguliuoja gliukozės ir riebalų kraujyje. Dėl to kasa desperatiškai dirba viršvalandžius, gamindama daugiau insulino gliukozės kontrolei – šių abiejų medžiagų lygiai šauna į aukštumas. „Tai panašu, lyg jūs belstumėtės į duris, o žmogus viduje ignoruotų kvietimą. Tad jūs beldžiate vis garsiau ir garsiau,“ paaiškina de la Monte. Tačiau kasa negali tenkinti poreikio be galo ir laikui bėgant, II tipo diabetu sergančių žmonių insulino lygis pasidaro nenormaliai žemas.
Svorio augimas padidina problemą – 80 % II tipo diabetikų turi antsvorį arba yra nutukę. Nors mechanizmas vis dar neaiškus, panašu, kad apkūnumas kepenyse ir riebalų ląstelėse sukelia uždegiminio ir metabolinio streso molekulių gamybą, kurios trukdo veikti insulinui ir dėl to sukelia aukštą kraujo gliukozės lygį ir galiausiai atsparumą insulinui.
Jei McNay ir de la Monte teisūs, panašus procesas gali sukelti ir Alzheimerio ligą. Jie mano, kad nuolatinis aukštas insulino lygis, sukeltas riebios ir saldžios vakarietiškos dietos, gali pradėti užtvindyti smegenis, negalinčias būti nuolatinėje aliarmo parengtyje. Kartu su kitais pokyčiais, siejamais su II tipo diabetu ar atskirai, smegenyse pradeda silpnėti insulino signalai, taip trikdydami gebėjimą mąstyti ir formuoti atsiminimus, o galiausiai negrįžtamai pažeisdami nervus. „Manau, tai prasideda nuo atsparumo insulinui,“ sako de la Monte. „Kol išvengiate smegenų diabeto, viskas tvarkoje. Bet jam prasidėjus, jums reiks pulti daugeliu frontų.“
Jos tirtos turinčios demenciją žiurkės buvo vienas iš pirmųjų eksperimentų, skirtų šio ryšio išaiškinimui. Tuo laiku ji domėjosi, kaip smegenis veikia alkoholis, kuris, kaip žinoma, mažina jų insulino receptorių skaičių. Norėdama ištirti pasekmes, ji panaudojo chemikalą, išnaikinusį visas insulino receptorius turinčias smegenų ląsteles – rezultatas stulbinamai priminė AL pasekmes, tarp kurių ir mirtinų beta amiloido plokštelių susidarymas.
De la Monte atradimai dabar yra vieni iš daugelio, patvirtinančių, kad sutrikdyta insulino sistema gali sukelti AL simptomus. Pavyzdžiui, Williamas Kleinas iš Šiaurės Vakarų universiteto Evanstone, Ilinojuje, išsiaiškino, kad sukeltas diabetas triušių smegenyse padarė panašius į AL pokyčius, taip pat ir ryškų beta amiloido baltymo pagausėjimą (The Journal of Alzheimer's Disease, DOI: 10.3233/JAD-2012-120571). „Tai pirmas kartas, kai kuris nors faktorius buvo išskirtas, kaip sporadinių susirgimų AL sukėlėjas, tai viena iš didžiųjų šios srities paslapčių,“ sako jis. Tuo tarpu McNay ir Suzanne'a Craft iš Vašingtono universiteto Sietle, maitino žiurkes riebia dieta 12 mėnesių, taip sunaikindama jų gebėjimą reguliuoti insuliną ir sukeldama diabetą. Vėlgi, šį pokytį lydėjo aukštas beta amiloido lygis smegenyse. Joms taip pat sunkiai sekėsi vaikščioti labirinte ir atrodė „panašiai, kaip Alzheimerio ligos pacientai“, sako McNay.
Savaime suprantama, gyvūnų tyrimai tiek ir tegali papasakoti apie žmonių ligas, tačiau beveik frankenšteiniška demonstracija patvirtina, kad AL sergančiųjų smegenys yra atsparios insulinui. Naudodamas skrodimų medžiagą, Stevenas Arnoldas iš Pensilvanijos universiteto panardindavo įvairius smegenų audinius į insuliną, siekdamas pamatyti jų reakciją. Nesirgusių AL žmonių audiniai, regis, atgydavo, pradėdami cheminių reakcijų kaskadą, liudijančią sinapsių aktyvumą. Tuo tarpu sirgusiųjų AL neuronai vos sureaguodavo (Journal of Clinical Investigations, vol 122, p 1316). „Insulino signalizavimas paralyžiuotas,“ sako Arnoldas.
Ne visiškai suprantama, būtent kodėl sutrikdytas insulino signalizavimas sukelia kitus smegenų pažeidimus, būdingus AL, pavyzdžiui, plokštelių susidarymą, nors tyrimai siūlo daug, galbūt susijusių tarpusavyje mechanizmų (žr. pav. „Toksiškas ciklas“). Pavyzdžiui, vienas tyrimas parodė, kad insuliną ir beta amiloidą skaido tas pats fermentas. Įprastai šis fermentas sėkmingai susidoroja su abiem, bet jei pasidaro per daug insulino, fermentą hormonas užgožia, beta amiloidas lieka nesuskaidytas ir kaupiasi, sudarydamas toksiškas apnašas, žudančias smegenų ląsteles (Proceedings of the National Academy of Sciences, vol 100, p 4162).
Toksiškas ciklas (nuotr. „NewScientist“)
Dar daugiau – beta amiloidas tada gali sustabdyti neuronų reagavimą į insuliną, taip sukeldamas dar didesnę žalą. Tyrinėdamas žiurkių neuronus, Kleinas išsiaiškino, kad toksiškos baltymo sankaupos atakuoja ir naikina sinapsių regionus, padengtus insulino receptoriais; jie taip pat stabdo naujų receptorių atsiradimą, taip padarydami neuronus atsparius insulinui (FASEB Journal, vol 22, p 246). Dėl to iš karto sutrinka mąstymas. Dar blogiau, atsparumas insulinui verčia ląstelę gaminti dar daugiau beta amiloido, kuris pakenkia dar daugiau smegenų ląstelių. „Paleidžiamas pražūtingas ciklas,“ paaiškina Kleinas.
Reikalai tik pablogėja, jei kasa išsenka nuo didelio insulino poreikio ir smegenyse jo lygis sumažėja. Kleinas išsiaiškino, kad vidutiniškas insulino lygis apsaugo nuo beta amiloido daromos žalos, blokuodamas jo prisitvirtinimo ant smegenų ląstelių vietas. „Bet žmogui senstant ar sergant diabetu, insulino signalizavimas smegenyse silpsta, leisdamas beta amiloido toksinui pradėti neuronų naikinimą.“
Tai yra pati šio darbo pradžia – ir tyrėjai pabrėžia, kad jie dar neišnagrinėjo visų šio galvosūkio aspektų. Pavyzdžiui, Kleinas mano, kad insulino trūkumas smegenyse gali būti tik vienas iš daugelio beta amiloido toksino kaupimąsi skatinančių veiksnių, tad jis ieško ir kitų kaltininkų. Suzanne'a Craft, insulino ir Alzheimerio ligos sąsajos tyrimo pionierė, sutinka, kad tai tikriausiai yra vienas iš daugelio ligos kelių. Juk galiausiai daugelis sergančiųjų AL neturi ryškiai išreikšto II tipo diabeto – nors daug ir turi tam tikrų problemų su insulino signalais, netgi jei tai neatitinka visų diabeto kriterijų.
Kaip bebūtų, tyrėjai skambina pavojaus varpais. Dėl greito maisto pomėgio, sergančiųjų II tipo diabetu nuolat daugėja (žr. pav. „Tiksinti laikrodinė bomba“). Vien JAV 19 milijonų žmonių diagnozuotas šis susirgimas, dar 79 milijonai laikomi „priešdiabetikais“, kuriems užfiksuoti ankstyvieji atsparumo insulinui ženklai. Jeigu Alzheimerio ligos ir II tipo diabeto mechanizmai panašūs, šiems žmonėms senstant, demencijos lygio diagrama bus panaši.
Susirgimų II tipo diabetu statistika. Alzheimerio ligos diagrama gali būti panaši (nuotr. „NewScientist“)
Tebevykstantis Craft tyrimas rodo, kad net jei diabetas neišsivysto, blogos dietos gali pakakti smegenų degeneracijos proceso paleidimui. Vieną mėnesį savanorių grupė – nė vienas iš jų diabetu nesirgo – valgė sočiųjų riebalų ir cukraus kupiną maistą, o tuo tarpu kontrolinė grupė maitinosi mažai cukraus ir sočiųjų riebalų turinčiu maistu. Vos per keturias savaites rijusių saldų maistą savanorių insulino lygis buvo aukštesnis ir žymiai aukštesnis beta amiloido lygis stuburo smegenų skystyje. Kontrolinės grupės abu šie rodikliai sumažėjo. „Nesveika dieta nutraukė normalią insulino funkciją smegenyse, padidina uždegiminį ir oksidacinį stresą, ir sutrikdė amiloido reguliavimą,“ sako Craft. Šių trys veiksniai kartu gali sukelti Alzheimerio ligą, paaiškina ji. Turint omenyje, kad nutukimas kelia didelę ir diabeto ir demencijos riziką, visi ženklai rodo, kad šlamštmaisčio pomėgis ateityje kelia pavojų mūsų protinei sveikatai.
Žiūrint iš teigiamos pusės, naujas ligos supratimas gali pasiūlyti naujus jau sergančiųjų gydymo būdus. Craft, pavyzdžiui, tiria ar insulino pagausinimas galėtų sušvelninti simptomus. Kol kas ji bandė prietaisą, tiekiantį insuliną giliai į nosį, iš kur jis paskui keliauja į smegenis. Tyrimas buvo trumpas, truko vos ketvertą mėnesių ir jame dalyvavo vos 104 žmonės, bet rezultatai buvo daug žadantys. Gydyti pacientai atminties testuose atsiminė daugiau pasakojimo detalių, ilgiau sutelkdavo dėmesį, labiau domėdavosi savo hobiu ir geriau gebėjo pasirūpinti savimi. Gliukozės metabolizmas jų smegenyse taip pat pagerėjo (Archives of Neurology, vol 69, p 29).
Kadangi insulinas smegenyse atlieka daug funkcijų, nosies purškalai galėjo padėti dėl daugelio priežasčių. Hormono pliūpsnis galėjo padėti vargstančioms ląstelėms vėl funkcionuoti normaliai. Arba, pažymi Craft, tai galėjo sumažinti uždegiminį ir oksidacinį stresą, sukeltą reaktyvių, turinčių deguonies, komponentų – abu jie yra AL sergančiųjų problema. Tuo tarpu Kleinas mano, kad Craft būdas galėjo suveikti dėl insulino gebėjimo sutrukdyti beta amiloido toksinui prisitvirtinti prie smegenų ląstelių. „Tai kova tarp insulino ir toksinų už sinapsių išlikimą,“ sako jis ir spėja, kad insulinas gali taip pat riboti šių toksinų susidarymą.
Geresnis šio proceso supratimas gali kilti iš kito Craft projekto: JAV Nacionalinis sveikatos institutas Bethesda'oje, (Merilendas) neseniai skyrė jai 7,9 milijonus dolerių insulino nosies purškalo išbandymui su 240 savanorių, turinčių demencijos požymių. Komandos visoje JAV stebės mokymąsi, atmintį, kasdienes funkcijas ir bet kokius smegenų pokyčius PET skeneriais.
Yra kelios kitos galimos atakos linijos: klinikiniais bandymais tiriami aprobuoti vaistai nuo diabeto, pavyzdžiui, metforminas, exenatidas, liraglutidas ir pioglitazonas, kurie stengiasi atstatyti insulino ir gliukozės balansą kraujyje arba pagerinti organų jautrumą insulinui. Arnoldas, pavyzdžiui, planuoja ištirti metformino poveikį, matuodamas amiloido lygį nugaros smegenų skystyje ir tikrindamas kraujo tėkmę prieš ir po gydymo. „Norime pažiūrėti ar šie vaistai sumažins šių nenormalių baltymų lygius Alzheimerio ligos atveju ir taip pagerins pacientų mąstymo gebėjimus ar bent užkirs kelią būklės blogėjimui.<...> Taip pat stebėsime ar vaistai atstato kitas insulino funkcijas, kaip sinapsių formavimosi skatinimas ir nervinių jungčių atkūrimas." Kitos mokslininkų grupės planuoja naudoti pažangias smegenų vaizdavimo technikas, kad pamatytų ar šie diabeto vaistai sumažina beta amiloidines plokšteles, kas galėtų atstatyti kai kuriuos smegenų pažeidimus.
Kūno ir smegenų diabetas
I tipas:
Tik maždaug 5 procentams visų sergančiųjų diabetu nustatomas I tipo, dar vadinamas vaikų diabetas, paprastai diagnozuojamas vaikams ir jauniems suaugusiesiems. Jis prasideda, kai autoimuninis atsakas sunaikina insuliną gaminančias ląsteles kasoje, tad kūnas nebegali reguliuoti cukraus lygio kraujyje. Taikant insulino terapiją, šie žmonės gyvena sveiką gyvenimą.
II tipas:
Daugumai diabetu sergančių žmonių nustatomas II tipo diabetas. Jų kasa negamina pakankamai insulino arba raumenys, kepenys ir riebalų ląstelės nereaguoja į insuliną ir nesugeba pasisavinti cukraus pertekliaus iš kraujo. Dėl aukšto insulino lygio ir kartu aukšto cukraus lygio kraujyje – II tipo požymio – didėja širdies ligų, insulto, aklumo, nervų pažeidimo ir amputacijos rizika. Antsvoris, ypač, jei riebalų perteklius kaupiasi pilvo srityje, didina susirgimo II tipo diabetu riziką.
III tipo:
Ši kontroversiška nauja kategorija, kaip ją pakrikštijo Suzanne'a de la Monte, nurodo į Alzheimerio ligą, kuri, kaip mano ji ir vis daugiau kitų tyrėjų, kyla dėl išsivysčiusio smegenų audinių atsparumo insulinui. Šia prasme tai yra II tipo diabetas, bet labiausiai pasireiškiantis smegenims.
O kol kas yra priemonių, kurių gali imtis kiekvienas, norintis užkirsti kelią protinių gebėjimų nykimui. Kadangi atsparumas insulinui kyla nuo blogos dietos, riebių ir saldžių patiekalų atsisakymas gali padėti sumažinti AL riziką. Ir atvirkščiai, dietos, kuriose gausu tam tikrų riebiųjų rūgščių gali padėti išlaikyti gerus smegenų insulino signalus (žr “Maistas mintims"). Fiziniai pratimai taip pat gali paskatinti kūną kovoti su atsparumu insulinui – tai gali paaiškinti, kodėl reguliarus fizini aktyvumas sumažina AL riziką 40 procentų (Annals of Internal Medicine, vol 144, p 73).
„Netgi jei sveriate 180 kilogramų ir pusmetį nematėte sofos atlošo, nėra per vėlu. Bet kokie pratimai padės, netgi seniai sergantiems diabetu. Atgausite dalį jautrumo insulinui ir nustosite kaupti tiek daug amiloido,“ drąsina McNay. „Gali būti, netgi dalis jau sukaupto amiloido gali suirti. Kaip ir mums visiems, papildomi apsilankymai gimnastikos salėje visada yra gera mintis, ir šis tyrimas rodo, kad tai padeda ne tik kūnui, bet ir smegenims.“
Maistas mintims
Smegenų maistas nėra vien vaizdingas posakis. Nesena studija atskleidė, kad turinčio daug sočiųjų riebalų ir cukraus ar kitokio aukšto glikeminio indekso maisto naudojimas neigiamai veikia smegenis, nes palaiko aukštą insulino lygį.
Kalifornijos universitete Los Andžele atliktas bandymas parodė, kad žiurkėms, naudojusioms vandenį su didelio fruktozės kiekio kukurūzų sirupu, saldikliu, naudojamu gaiviuosiuose gėrimuose, konditerijoje ir daugelyje apdoroto maisto, kilo mokymosi ir atminties problemų vos po šešių savaičių, o jų smegenys tapo nejautresnės insulinui.
Bet kai kurie patiekalai gali šiek tiek apsaugoti nuo tokio poveikio. Žiurkės, naudojusios atskiestą didelio fruktozės kiekio kukurūzų sirupą kartu su omega-3 riebiosiomis rūgštimis iš linų sėmenų aliejaus, panašu, išvengė mąstymo problemų, su kuriomis susidūrė kita grupė (Journal of Physiology, vol 590, p 2485). Omega-3 rūgščių randama ir riebiose žuvyse.
Yra neužtikrintų įrodymų, kad kai kurios medžiagos, vadinamieji flavonoidai, esantys arbatoje, raudoname vyne ir juodame šokolade, gali sumažinti demencijos riziką. Visa tai gali paaiškinti, kodėl Viduržemio jūros dieta siejama su mažesniu protinių gebėjimų silpimu, retesniais demencijos ir Alzheimerio ligos atvejais. Šioje dietoje gausu žuvies ir augalini aliejų, nekrakmolingų daržovių, žemo glikeminio indekso vaisių, mažiau dedama cukraus ir saikingi vyno kiekiai (Current Alzheimer Research, vol 8, p 520).
Bijal Trivedi, New Scientist, № 2880
Parengė Vytautas POVILAITIS
