Dalinamės pilnu onkoimunologo įrašu apie laukiamus perspektyviausias vaistus nuo COVID-19 (toliau – C19):
„Šiame post'e aptarsiu perspektyviausius vaistus nuo C19, iš kurių vienas jau patvirtintas taikymui Europos Sąjungoje (ES), o kiti du žingsniuoja, ir tikėkimės, yra pakeliui į patvirtinimą.
KASIRIVIMABAS/IMDEVIMABAS (Regeneron-Roche)
✅ ES šis vaistas registruotas RONAPREVE firminiu pavadinimu, o JAV – REGEN-COV.
✅ RONAPREVE taikomas lengvos ar vidutinio sunkumo C19 gydymui, siekiant išvengti ligos progresavimo į hospitalizacijos reikalaujančią eigą ar letalią baigtį:
❎ bendras efektyvumas, apsaugant nuo hospitalizacijos ir mirties – 70 proc.;
❎ skiriama vienkartinė intraveninė infuzija, ne vėliau kaip per pirmąsias 10 dienų nuo C19 simptomų pasireiškimo;
❎ ši indikacija patvirtinta Europos vaistų agentūros – EVA (2021 11 11).
✅ RONAPREVE gali būti taikomas sunkia C19 forma sergančių hospitalizuotų C19 pacientų gydymui, kai dar NĖRA reikalinga intensyvios tėkmės (15–60 l/min) deguonies terapija (high-flow) ar dirbtinė plaučių ventiliacija (DPV):
❎ efektyvumas, apsaugant nuo mirties – 36 proc.;
❎ efektyvumas apsaugant nuo mirties – 56 proc., jei pacientai iki gydymo neturėjo antikūnų prieš S baltymą, t. y. jų imuninė sistema pati nesugebėjo reaguoti į virusą;
❎ skiriama vienkartinė intraveninė infuzija hospitalizavus;
❎ ši indikacija dar nėra patvirtinta jokioje šalyje.
✅ Sunkia C19 sergančių hospitalizuotų pacientų, kuriems reikalinga intensyvios tėkmės deguonies terapija ar DPV, gydymui RONAPREVE NESKIRTINAS, nes gali pabloginti ligos eigą ir išeitis.
✅ RONAPREVE gali būti taikomas simptominės ir sunkios C19 ligos bei mirties prevencijai didelės rizikos grupės žmonėms, kuriems:
❎ vakcinacija neatlikta;
❎ imuninis atsakas po vakcinacijos dar nesusidarė, t. y. atlikta nepilna vakcinacija ar yra per trumpas laiko tarpas (< 14 dienų) po pilnos vakcinacijos;
❎ optimalus apsauginis imuninis atsakas nesusidaro dėl esamų ligų ar/ir vartojamų vaistų, sutrikdančių imuninės sistemos funkciją (imunosupresuoti asmenys).
✅ C19 prevencijai RONAPREVE skiriamas didelės rizikos grupės žmonėms:
❎ turėjusiems kontaktą su C19 infekuotu asmeniu;
❎ esant didelei tokio kontakto tikimybei (pvz., slaugos namų gyventojams).
✅ Pokontaktinei C19 prevencijai RONAPREVE:
❎ turi būti paskirtas per 96 val. (4 paras) po žinomo kontakto su C19 infekuotoju;
❎ suleidžiamas po oda arba infuzija į veną;
❎ ši indikacija patvirtinta ES.
✅ C19 ligos prevencijai didelės rizikos grupės asmenims skiriamo RONAPREVE efektyvumas:
❎ apsauga nuo simptominės ligos – 81,4 proc.;
❎ apsauga bendrai nuo simptominės ligos ir besimptomio užsikrėtimo – 66,4 proc.;
❎ esant simptominei infekcijai, RONAPREVE skyrimas 2 savaitėmis sutrumpino simptomų pasireiškimo trukmę, kuri buvo 1,2 sav. gydytiems ir 3,2 sav. negydytiems tiriamiesiems;
❎ RONAPREVE reikšmingai sutrumpino didelės viruso apkrovos (užkrečiamumo) trukmę, kuri buvo 0,4 sav. gydytiems ir 1,3 sav. negydytiems tiriamiesiems.
✅ RONAPREVE pagal patvirtintas indikacijas gali būti skiriamas asmenims nuo 12 metų amžiaus (vaikams, sveriantiems ne mažiau nei 40 kg).
✅ Numatoma gydymo kurso kaina – apie 1800–2000 Eur.
VEIKIMO MECHANIZMAS
✅ RONAPREVE – tai dviejų monokloninių antikūnų (kasirivimabo ir imdevimabo) derinys. Šie antikūnai atpažįsta ir blokuoja dvi skirtingas vietas toje viruso spyglio (S) baltymo dalyje, kurią jis naudoja jungimuisi prie mūsų ląstelių paviršiuje esančių AKF2 receptorių:
❎ jungimasis prie dviejų skirtingų vietų mažina atsparumo vaistui išsivystymo tikimybę – jei viruso S baltymas mutuotų ir taptų atsparus vienam preparate esančiam monokloniniam antikūnui, kitas jo partneris dar galėtų blokuoti S baltymo gebėjimą sąveikauti su receptoriumi;
❎ tikimybė, kad įvyks mutacijos, leidžiančios išvengti abiejų antikūnų blokuojančio poveikio, yra ženkliai mažesnė.
✅ Tyrimai rodo, kad RONAPREVE efektyviai neutralizuoja įvairias C19 atmainas – beta, gama, delta, miu.
MOLNUPIRAVIRAS (Merck Sharp & Dohme- Ridgeback Therapeutics)
✅ Tai vaistas, skirtas lengvos ar vidutinio sunkumo C19 gydymui, siekiant išvengti ligos progresavimo į hospitalizacijos reikalaujančią eigą ar letalią baigtį.
✅ Molnupiraviro efektyvumas:
❎ bendra apsauga nuo hospitalizacijos ir mirties – 50 proc.;
❎ apsauga tik nuo C19 sukeltos mirties – 100 proc., t. y. nemirė nei vienas tiriamasis, gavęs molnupiravirą, o placebo grupėje buvo 8 mirtys per 29 dienas.
✅ Molnupiraviras turi būti pradėtas vartoti per pirmąsias 5 dienas nuo C19 simptomų pasireiškimo (kuo anksčiau, tuo geriau).
✅ Molnupiraviro vartojimas – po 4 kapsules 2 kartus per dieną, gydymo kursas – 5 dienos.
✅ Kol kas klinikinio tyrimo duomenys nėra publikuoti recenzuojamame žurnale.
✅ Molnupiraviras jau registruotas JK (firminiu pavadinimu Lagevrio). EVA svarsto paraišką dėl jo registravimo ES.
✅ Gydymo kurso kaina – apie 600–700 Eur.
VEIKIMO MECHANIZMAS
✅ Molnupiraviras – tai sintetinis nukleozidas, citidino analogas, kuris ląstelėje paverčiamas į aktyvią formą ir įsiterpia į naujai gaminamas viruso RNR molekules, sukeldamas jose daugybę mutacijų:
❎ tai vadinama letalia (mirtina) mutageneze, nes šių mutacijų „sudarkytos“ viruso RNR molekulės tampa nebefuncionalios, t. y. jos jau nebekoduoja viruso veiklai tinkamų baltymų;
❎ molnupiraviras atsitiktinai įsiterpia į bet kurią naujai gaminamos viruso RNR molekulės vietą (atsitiktinės mutacijos), todėl jam sudėtinga įgyti atsparumą šiam vaistui, nors virusas gali vaistui priešintis kitais būdais, pvz., keisdamas savo fermentą – nuo RNR priklausomą RNR polimerazę –kad ji neatpažintų vaisto ir neleistų jam įsiterpti į viruso RNR.
✅ Molnupiraviras turi vieną potencialų trūkumą – yra duomenų (nesigilinant į biocheminius mechanizmus), kad jis ląstelėje gali būti paverčiamas ir į tokią aktyvią formą, kuri gali įsiterpti į žmogaus DNR molekules, t. y. sukelti mutacijas mūsų besidauginančių ląstelių genome (1–3):
❎ Merck&Co kompanija teigia, kad ikiklinikiniuose tyrimuose molnupiraviro genotoksinio ar mutageninio poveikių nestebėta;
❎ tačiau klinikinio tyrimo metu visų tiriamųjų buvo reikalaujama laikytis kontracepcijos priemonių bent 28 dienas nuo įtraukimo į tyrimą, o moterys, prieš įtraukimą į tyrimą, turėjo įrodyti, kad nesilaukia, atlikdamos privalomą nėštumo testą.
PAXLOVID (Pfizer)
✅ PAXLOVID skirtas lengvos ar vidutinio sunkumo C19 gydymui, siekiant išvengti ligos progresavimo į hospitalizacijos reikalaujančią eigą ar letalią baigtį.
✅ PAXLOVID efektyvumas:
❎ bendra apsauga nuo hospitalizacijos ir mirties yra:
▶ 89 proc., jei vaistas skiriamas per pirmąsias 3 dienas nuo simptomų pasireiškimo;
▶ 85 proc., jei vaistas skiriamas per pirmąsias 5 dienas nuo simptomų pasireiškimo;
❎ apsauga tik nuo C19 sukeltos mirties – 100 proc., t. y. nemirė nei vienas tiriamasis, gavęs PAXLOVID, o placebo grupėje buvo 10 mirčių per 28 dienas.
✅ PAXLOVID vartojimas – po 3 tabletes 2 kartus per dieną, gydymo kursas - 5 dienos.
✅ Kol kas klinikinio tyrimo duomenys nėra publikuoti recenzuojamame žurnale, nėra paskelbta pakankamai duomenų apie vaisto šalutinius poveikius.
✅ Šiuo metu paraišką dėl PAXLOVID registravimo ES svarsto EVA.
✅ Numatoma gydymo kurso kaina – apie 600–700 Eur.
VEIKIMO MECHANIZMAS
✅ PAXLOVID sudaro du preparatai:
❎ PF-07321332 - tai proteazių inhibitorius, kuris blokuoja C19 viruso proteazę 3CL (M proteazę, nsp5). Tai toks jaunas preparatas, kad net vardo neturi, tik kodą.
❎ ritonaviras – kitas proteazių inhibitorius, kuris slopina savo vis dar bevardžio partnerio suskaidymą kepenyse, t. y. pailgina PF-07321332 veikimą. Ritonaviras taikomas ir ŽIV infekcijos gydymui. PAXLOVID sudėtyje jo dozė yra maža, tačiau išlieka sąveikos su kitais vartojamais vaistais galimybė.
✅ Kaip veikia PAXLOVID?
❎ C19 viruso genetinė medžiaga (viena ilga RNR molekulė) koduoja 16 baltymų – 4 struktūrinius, kurie sudaro viruso „kūną“ (S, M, E ir N baltymai) ir 12 nestruktūrinių baltymų, kurie atsakingi už viruso funkcionavimą (parazitavimą) jam patekus į ląstelę – jie dalyvauja užgrobiant infekuotos ląstelės infrastruktūrą ir pajungiant ją viruso poreikiams (naujų jo kopijų gamybai);
❎ esmė tame, kad viruso RNR molekulėje užkoduoti įvairūs baltymai nurašomi kaip viena ištisinė grandinė, t. y. atskiri baltymai, tarsi vagonai ilgame traukinyje, būna susijungę į vieną megabaltymą (poliproteiną);
❎ tam, kad įvairūs baltymai galėtų atlikti savo funkciją, jie turi būti atskirti vienas nuo kito, t. y. traukinys turi būti išardytas, o jo atskiri vagonai (baltymai) paleisti dirbti individualiai;
❎ virusas turi fermentą proteazę, kuri išmontuoja traukinį į atskirus vagonus, t. y. sukarpo nefunkcionalų megabaltymą į atskirus baltymus, kurie jau gali užsiimti jiems skirta veikla;
❎ PAXLOVID slopina (inhibuoja) šios proteazės veiklą, t. y. C19 virusas nebegali pasigaminti funkcionalių baltymų, reikalingų naujų jo kopijų susidarymui.
VAISTAI – TAI GELBĖJIMOSI RATAS ŽMONĖMS, KURIŲ IMUNINĖ SISTEMA YRA „PALIEGUSI“ AR „PAVARGUSI“
✅ Priešingai nei vakcinos, minėti vaistai nuo C19 yra skirti ne bendrajai populiacijai, o rizikos grupių žmonėms, ypač tiems, kuriems dėl įvairių priežasčių pakankamas apsauginis imuninis atsakas prieš C19 nesusidaro nei po vakcinacijos, nei persirgus.
✅ Šie vaistai tinkami sergant hospitalizacijos dar nereikalaujančia C19 liga ar esant didelei užsikrėtimo ir sunkios ligos eigos ar mirties rizikai po kontakto su infekuotoju.
✅ Šie vaistai nėra skirti masiniam profilaktiniam vartojimui (sąlyginai) sveikiems žmonėms, siekiant išvengti galimo užsikrėtimo.
✅ Tiriamas molnupraviro bei PAXLOVID taikymas pokontaktinei C19 infekcijos bei simptominės ligos prevencijai.
✅ Svarstoma, kad ateityje gali būti taikomas kelių priešvirusinių vaistų, turinčių skirtingą veikimo mechanizmą, derinys, siekiant virusą pulti keliais frontais bei riboti jo galimybes įgyti atsparumą vaistams.
✅ Skirtingų preparatų klinikiniuose tyrimuose rizikos grupės buvo nustatomos pagal skirtingus kriterijus. Apibendrinant, rizikos veiksniai, kuriems esant taikytini šie vaistai, yra:
❎ amžius ≥60 metų;
❎ antsvoris ir nutukimas;
❎ lėtinė inkstų liga (terminalinės stadijos);
❎ diabetas;
❎ imunodeficitai, imunosupresinės būklės;
❎ imunosupresinė terapija;
❎ širdies ir kraujagyslių ligos (širdies nepakankamumas, arterinė hipertenzija);
❎ lėtinės plaučių ligos, pvz., LOPL, vidutinio sunkumo ar sunki astma, IPL, cistinė fibrozė, plaučių hipertenzija;
❎ pjautuvo formos ląstelių anemija;
❎ kai kurios neuropsichiatrinės ligos, genetiniai, metaboliniai sindromai, sunkūs apsigimimai;
❎ nėštumas (netinkamas molnupiraviras);
❎ dirbtinės kūno angos – stomos, ypač tracheostoma.“
