Tai, ko tikiesi, gali susargdinti. Baimė gali padaryti jus pažeidžiamais. Nocebo efekto supratimas gali padėti išvengti šio skausmingo fenomeno.
Kažkas keisto vyko Naujojoje Zelandijoje. 2007 m. rudenį, vaistinės visoje šalyje ėmė išduoti naują Eltroxino, – vienintelio skydliaukės hormono pakaitalo, patvirtinto ir apmokamo valstybės dešimtims tūkstančių naujazelandiečių nuo 1973 m. – formą. Per keletą mėnesių valstybinę sveikatos priežiūros agentūrą užplūdo pranešimai apie vaisto pašalinius poveikius, tokius, kaip letargija, sąnarių skausmai ir depresija, o taip pat simptomai, paprastai nesiejami su šiuo vaistu ar liga, tarp kurių akių skausmas, niežėjimas ir pykinimas. Tada, kitą vasarą, atsivėrė užtvankos šliuzai: per 18 mėnesių nuo naujų tablečių išleidimo, pranešimų apie Eltroxino nepageidaujamų poveikį skaičius išaugo beveik 2 000 kartų.1
Keisčiausia, kad aktyvioji vaisto medžiaga, tiroksinas, buvo tiksliai tokia pati. Laboratoriniai tyrimai įrodė, kad naujoji formulė buvo bioekvivalentiška senajai. Vienintelis pokytis buvo tai, kad vaistų gamintojas, GlaxoSmithKline, perkėlė gamybą iš Kanados į Vokietiją, ir tuo pačiu pakeitė vaisto inertines savybes, tarp kurių tablečių dydis, spalva ir žymėjimai.
Tai kodėl žmonės sirgo? Birželį paaiškėjo, kad laikraščiai ir TV stotys visoje šalyje pradėjo pranešamus šalutinius poveikius priskirti vaisto pokyčiams. Po plataus temos išnagrinėjimo, apie pašalinius poveikius valstybinei agentūrai ėmė pranešinėti vis daugiau ir daugiau pacientų. Šalies vietose, kur žiniasklaida tema domėjosi labiausiai, buvo didžiausias pranešimų apie pašalinį poveikį lygis. Tai kelia mintis, kad gal ne paskutinėje vietoje yra ir nedidelis visuomeninis įtikinėjimas.
Bet Eltroxino naudotojai savo simptomų neišsigalvodavo. Pojūčiai buvo tikri, bet didžioji jų dalis negalėjo būti priskirti vaisto farmokologinėms savybėms. Pacientai tapo nocebo efekto aukomis.
„Nocebo“ (reiškiantis „Aš įskaudinsiu“) yra piktasis placebo („Aš pamaloninsiu“) brolis. Placebo atveju poveikio nedarantis vaistas ar procedūra teigiamai paveikia paciento sveikatą dėl jo tikėjimosi. Cukraus piliulės, pavyzdžiui, gali stipriai pagerinti depresiją, kai pacientai tiki, jog tai antidepresantai. Bet, kaip išsiaiškino tyrėjai, paplitęs ir atvirkštinis reiškinys: negatyvus tikėjimasis gali iš tiesų pakenkti.
Kai sergantiesiems Parkinsono liga, kuriems buvo atliekama gilioji smegenų stimuliacija, buvo pasakyta, kad smegenų stimuliatorių rengiamasi išjungti, jų ligos simptomai paryškėjo, netgi jai stimuliatorius būdavo paliekamas įjungtas.2 Kai žmonių, toleruojančių laktozę ir jos netoleruojančių, buvo paprašyta nuryti laktozės, bet iš tikrųjų duota gliukozės, 44 procentai laktozės netoleruojančių ir 26 procentai toleruojančių, vis vien ėmė skųstis pilvo skausmais.3 Vyrai, nuo padidėjusios prostatos gydyti įprastai išrašomais vaistais ir kuriems buvo pasakyta, kad vaistas „gali sukelti erekcijos disfunkciją, sumažėjusį libido, [ir] ejakuliacijos problemas,“ ir tai, kad šie efektai „reti“, daugiau, nei dukart dažniau patyrė impotenciją, lyginant su neinformuotais.4
Popieriuje tai atrodo lyg psichologijos žargonas – neigiamas efektas, sukeltas neveiklaus gydymo ir besiremiantis paciento viltimis, – bet tai yra tikras biocheminis ir fiziologinis procesas, įtraukiantis skausmą ir streso jungtis smegenyse. Besikaupiantys duomenys rodo, kad nocebo efektas turi žymų neigiamą poveikį klinikiniams tyrimams, medicinai ir sveikatai.
„Nocebo yra bent jau tiek pat svarbus, kaip ir placebo efektas ir gali būti plačiau paplitęs,“ pažymi Tedas Kaptchukas, Harvardo Placebo studijų programos Diakonės Beth Israel Medicinos centro Bostone, Massachusetts'e, direktorius.
Dabar, kai šis kenksmingas reiškinys ima susilaukti pelnyto dėmesio, kyla klausimas: Ką galime padaryti?
Žalingi poveikiai
1997 m., Fabrizio'us Benedetti'is, neurofiziologas iš Turino universiteto medicinos mokyklos Italijoje, tyrė biocheminius placebo kelius, kai atliko paprastą studiją, atskleidusią ypatingą nervinį mechanizmą, vykdantį kūno atsaką į nocebą. Jis davusiems sutikimą pooperaciniams ligoniams, jaučiantiems nestiprų skausmą, suleido injekcijas, kurios, kaip buvo jiems pasakyta, per 30 minučių skausmą turėjo sustiprinti. Injekcijos buvo arba fiziologinio tirpalo arba progliumido, blokuojančio hormoną, dalyvaujantį hiperjautrume skausmui ir siejamame su nerimu. Nė viena medžiaga jokio diskomforto pati savaime nesukelia.
Suleidus fiziologinio tirpalo, pacientai pajuto sustiprėjusį skausmą. Kai buvo sušvirkščiamas progliumidas, skausmo padidėjimo nebuvo – nocebo efekto neliko.5 Vienu mostu Benedetti'is identifikavo biocheminę reakciją, vykdančią nocebo atsaką ir parodė, kad jis gali būti užblokuotas.
Būtent Benedetti’o darbas galutinai įtikino gydytoją bioetiką Howardą Brody'į, kad nocebo efektas – manoma, pirmą kartą mokslinėje literatūroje paminėtas 1961 m. gydytojo Walterio Kennedy'džio, pavadinusio fenomeną „savybe, labiau būdinga pacientui, o ne gydymui“ – yra tikras.
„Daugelį metų atmesdavau nocebo terminą“ sako Brody'is, šeimos medicinos vadovas ir Medicinos humaniškumo instituto prie Teksaso universiteto medicinos fakulteto Galvestone, direktorius, pirmasis pradėjęs tyrinėti placebo efektą aštuntajame dešimtmetyje. Jis ir kiti seniai manė, kad placebas ir nocebas yra to paties medalio skirtingos pusės, kad šiuos iliuzinius efektus lėmė tas pats smegenų procesas – tiesiog vienas pasireiškia, kaip teigiamas rezultatas, o kitas – žalingas. Bet perskaitęs Benedetti’o darbą, Brody'is pakeitė toną: „Gavau pelnytą atlygį,“ juokiasi jis.
Atsiradus pirmiesiems biocheminiams įrodymams, kiti taip pat ėmė suvokti nocebo svarbą, o keletas smalsių protų ėmėsi jį tirti. Kaip bebūtų, nocebo efektas, lyginant su placebo efektu tebelieka praktiškai netiriamas: PubMed duomenų bazės paieška pateikia daugiau, nei 163 000 publikacijų apie placebą ir mažiau nei 200 apie nocebą. Iš jų tik kelios dešimtys empirinių studijų; dauguma – apžvalgos. „Placebo reiškinys neišpasakytai žavi publiką – stulbinantis dalykas, galimybė būti sveiku be vaistų vartojimo,“ sako Frankas Milleris, bioetikas iš Nacionalinio sveikatos instituto. „Bet nocebo reiškinys niekam tokio entuziazmo nekelia.“
Be to, nocebo efektą tirti tapo labai sunku. Nedaug sveikatos įstaigų tarybų leis kelti skausmą savo pacientams, o kai kurie netgi neleidžia tyrėjams klaidinti savanorių. „Mūsų etikos komitetas neleis man to daryti,“ sako Paulas Enckas, Tübingeno universiteto (Vokietija) psichologas, „nebent pasakyčiau tiriamiesiems, kad juos apgaudinėsiu“ – toks reikalavimas akivaizdžiai panaikina melavimo tikslą. „Tai iš tiesų [nocebo] tyrėjo gyvenimą daro apgailėtiną,“ pastebi Enckas.
Tokių tyrimų trūkumo tragedija, kaip tvirtina tyrėjai, yra tai, kad nocebo efekto tolesniam supratimui ir galimybei užkirsti kelią jo poveikį medicinai ir tyrimams, reikia kontroliuojamų tyrimų. „Klinikiniuose vaistų tyrimuose placebo efektas, – o dabar žinome, kad ir nocebo efektas,– gali būti labai labai didelis,“ sako Manfredas Schedlowski'is, klinikos tyrėjas Esseno universitetinėje ligoninėje Vokietijoje. „Tai trukdo naujų vaistų kūrimui.“
Pavyzdžiui, 2012 gruodį metaanalizė atskleidė stulbinančiai didelį nocebo efektą klinikiniuose bandymuose: 18-oje fibromialgijos vaistų tyrimų, 11 procentų iš 3546 placebo grupės pacientų – tai reiškia, kad jie gaudavo visiškai inertines medžiagas – pasitraukė iš tyrimo dėl pašalinių poveikių, tarp kurių pykinimas ir vėmimas.6 Kituose tyrimuose paskaičiuota, kad dėl nocebo efekto nuo 4 iki 26 procentų pacientų, naudojančių placebo, turi palikti klinikinius tyrimus dėl inertinių medžiagų pašalinio poveikio.
Nocebo efektas taip pat gali turėti nerimą keliantį poveikį vakcinų naudojimui. 2011 m., Prancūzijos vakcinų gamintojo Sanofi Pasteur tyrėjai išanalizavo 33 275 pranešimus apie vakcinų pašalinį poveikį ir pasirodė, kad gydytojai ir pacientai dažniau praneša apie ligai būdingus pašalinius poveikius, tokius, kaip panašius į tymų išbėrimą po skiepų nuo tymų, netgi tada, kai vakcinoje tėra baltymai, cukrūs ar negyvi organizmai, negalintys sukelti ligos simptomų. Nocebo efektas turi „didžiulį potencialą“ sustiprinti gandus ir baimes, bei sukelti vakcinos krizes, panašias į Eltroxin atvejus N. Zelandijoje.7
Bet labiausiai nocebo efektas pasireiškia įprastiniuose vizituose į klinikas ir ligonines. „Tokiose vietose, kaip pirmosios pagalbos skyrius, žmonės plaukioja placebo ir nocebo efekte,“ sako Kaptchukas.
Thomasas D’Amico'as, torokalinės chirurgijos vadovas Duke'o universiteto medicinos centre Durhame, Š. Karolinoje, sako, kad netgi prieš išgirsdamas nocebo efekto terminą, žinojo apie jį klinikoje. „Klausiau kai kurių labai gerbiamų kolegų [pacientui]teikiamos informacijos ir maniau sau, „Jergutėliau, žinau apie operaciją ir netgi aš jos nenorėčiau“ pasakoja jis. „Pateikiama per daug detalių ir pabrėžiama per daug dalykų, kurie gali pakrypti bloga linkme“. Tokių detalių poveikį individualiam pacientui sunku įvertinti, sako jis, bet baimė ir stresas prieš operaciją siejamas su lėtu pooperaciniu atsigavimu ir ilgu žaizdų gijimu.
Varžteliai ir dantratukai
Nepaisant neproporcingai didelių pastangų, dedamų į placebo tyrimus, po Benedetti'o 1997 m. atradimo, padaugėjo lėšų ir laiko nocebo veikimo mechanizmo tyrimams ir tai davė įspūdingų rezultatų. „Be jokios abejonės, pastarąjį dešimtmetį ar panašiai, tyrimų lygis ir jų sudėtingumas atliko kvantinį šuolį,“ pastebi Brody'is.
Pavyzdžiui, 2007 m., Benedetti'is atrado, kad nocebo atsakas aktyvuoja hipotalamo hipofizio antinksčių (angl. – HPA) ašį smegenyse, svarbią kūno „streso sistemos“ dalį, ką rodo padidėjęs nerimą rodančių ACTH hormonų ir kortizolio lygis atitinkamai iš posmegeninės liaukos ir antinksčių. 8
2008-aisiais, Kaptchukas su kolegomis iš Harvardo atliko pirmąjį smegenų atvaizdo nocebo efekto tyrimą. Po to, kai sveikiems savanoriams būdavo pasakoma tikėtis skausmo dešiniame dilbyje, matydavosi, kaip įsižiebia hipokampas dėl netikro akupunktūros aparato sukeliamo skausmo.
Iš Benedetti’o ir Kaptchuko darbo aišku, kad žmogui skausmo tikėjimasis gali sukelti laukimo nerimą, kylantį dėl cholecistokinino aktyvacijos – hormono, kurį Benedetti'is užblokavo progliumidu. Cholecistokinino valdomos jungtys savo ruožtu dalyvauja ir skausmo perdavime, vykstančiame specialiuose smegenų regionuose. Šis atradimas nesutampa su tuo, ką žinome apie placebo efekto – kuris, panašu, bent iš dalies reguliuojamas opioidų išskyrimu – biochemiją. O tai rodo, kad šių dviejų reiškinių mechanizmai yra atskiri.
„Net jei placebo ir nocebo efektai priklauso vylimosi sričiai, jos skirtinguose taškuose pasireiškia skirtingi mechanizmai,“ sako Toras Wageris, Kolorado universiteto Kognityvinės ir afektinės kontrolės laboratorijos direktorius, tiriantis skausmo kelius smegenyse.
Pernai Kaptchukas su kolegomis padarė stulbinantį atradimą, išsiaiškinę, kad nocebo efektas gali pasireikšti netgi be sąmonės dalyvavimo. Jo komanda stipriu arba silpnu karščiu paveikė 20 savanorių rankas, tuo pačiu metu rodydami vieną iš dviejų atvaizdų su veidu. Tada tyrėjai savanoriams vėl parodydavo veidus, bet rankas veikdavo vidutinis karštis, o veidai rodomi daug sparčiau, kad tiriamieji negalėtų jų atpažinti sąmoningai. Kai šmėkštelėdavo veidai, siejami su stipriu skausmu, netgi sąmoningai nesuvokus, savanoriai jausdavo stipresnį skausmą.9 „Tai buvo išties rizikingas eksperimentas,“ pažymi Kaptchukas. „Buvome tikrai apstulbinti. Tiesą sakant, negalėjome tuo patikėti.“
Dėl biocheminių ir fiziologinių atradimų nocebo efektą labiau pripažįsta ir medikų bendruomenė. „Šie smegenų matavimai suteikia objektyvius duomenis apie neryškių ir neapibrėžtų emocijų ir vylimųsi pokyčių fizinį pagrindą,“ paaiškina Wageris.
Tačiau dauguma nocebo tyrimų kol kas telkiasi į bazinius veikimo mechanizmus, o ne į tai, kaip su juo tvarkytis klinikinėje praktikoje. „Šio fenomeno mokslinėse studijose taikomiesiems tyrimams tenka pavainikio vaidmuo,“ pastebi Milleris. Mechanizmo supratimas svarbus, sako jis, bet medicinos bendruomenei galiausiai reikalingas problemos sprendimas.
Nocebo kontrolė
1987 m., Ontarijo (Kanada) gydytojų komanda ėmė įtarti, kad medicininės sutikimo formos iš tiesų gali kelti žalą. Naudodamiesi proga, kad to paties vaisto tyrime atsirado dvi skirtingos sutikimo formos, jie palygino pacientų reakcijas į formose naudojamus išsireiškimus. Tyrime buvo lyginamas aspirinas su sulfinpirazonu, vaistu, jau patvirtintu ožkų gydymui, nuo krūtinės skausmo. Pacientai dviejuose iš trijų centrų, kuriuose buvo vykdomas tyrimas, buvo informuojami, kad „šalutinių poveikių nesitikima, išskyrus galintį pasitaikyti virškinamojo trakto dirginimą ir retai – odos bėrimą“. Trečiajame centre pacientų sutikimo formoje nebuvo minimas poveikis virškinamajam traktui (VT). Septyniasdešimt šeši Iš 399 pacientų (19 %), pasirašiusių sutikimo formą, mininčią VT dirginimą, iš tyrimo pasitraukė dėl VT sutrikimo, o tuo tarpu iš pasirašiusiųjų antrąją formą, tokių buvo vos 5 iš 156 (3 %).10
Su nocebo efektu gydytojai atsiduria tarp kūjo ir priekalo: jų medicininė pareiga yra primum non nocere ir etinis bei reguliacinis įsipareigojimas informuoti pacientą, kad jis galėtų priimti sąmoningą sprendimą. O ką daryti, kai informuotas apsisprendimas sukelia žalą?
Pernai Kaptchukas ir kolegė Rebecca Wells, irgi iš Harvardo Medicinos mokyklos, American Journal of Bioethics puslapiuose įžiebė šia tema debatus. Jie pasiūlė tarpinį variantą, kontekstualizuotą informuotą sutikimą. Jie siūlo, kad gydytojai galėtų rinktis nedėstyti detaliai pacientams visų iki vieno pašalinių poveikių, bet pateikti informaciją, pagal jo ar jos nerimo lygį, tarkime, neaptariant nebūdingų pašalinių efektų – tokių, kurie kyla ne dėl tiesioginio vaisto farmokologinio veikimo – tarp kurių galvos skausmas, pykinimas ir nuovargis.
Bet pacientų neinformavimo apie visus galimus pašalinius efektus idėja kai kuriems etikos specialistams yra anatema. „Tikrai nemanau, kad reikėtų permąstyti informuoto sutikimo buvimą pamatine klinikinės praktikos norma,“ sako Milleris. Tokia praktika galėtų paskatinti nepasitikėjimą sveikatos apsaugos sistemoje ir sužlugdyti dabartines didesnio skaidrumo pastangas. Milleris pripažįsta, kad gali būti neįmanoma gauti informuotą sutikimą be nocebo efekto, bet jis siūlo du alternatyvius būdus.
Vienas būtų pateikti informaciją apie gydymą pozityviai, o ne negatyviai. Pavyzdžiui,1996 m. Ottawa'os universiteto tyrime292 niekada anksčiau neskiepytiems žmonėms buvo apibūdinti vakcinos pranašumai ir rizika, naudojant du skirtingus būdus. Tie, kuriems buvo pasakytas procentas paskiepytųjų, nesusirgusių gripu ir nejutusių pašalinio poveikio, pajuto mažiau šalutinių efektų ir praleido mažiau darbo dienų, nei tie, kuriems buvo pasakyti po skiepijimo susirgusių gripu ir pajutusių pašalinį poveikį procentai. 11 „Kadangi suteikiama tiksliai ta pati informacija, kodėl nepanaudojus teigiamo apipavidalinimo?“ klausia Milleris.
Antrasis Millerio pasiūlytas būdas yra įgaliotasis nuslėpimas, kai pacientas sutinka atsisakyti informuoto sprendimo teisės – konkrečiai, pasirenka negauti informacijos apie nestiprius ar praeinančius šalutinius poveikius, – vildamasis išvengti nocebo efekto. Tačiau su palengvėjusiu informacijos pasiekiamumu internete atsisakymas gali nebūti realistiškas ar saugus. „Remiantis mano klinikine patirtimi, daug žmonių eina į internetą ar teiraujasi informacijos kitų žmonių. Gydytojas nebėra sargas,“ sako Gerbenas Meynenas, VU universiteto Amsterdame filosofas ir nerimo sutrikimus gydantis psichiatras. „Daug pacientų tiesiog laukia, kol gaus receptą, tada pagūglina vaisto pavadinimą“. O radęs neigiamos informacijos, pacientas gali paprasčiausiai nebevartoti vaistų, apie tai nepranešęs gydytojui, pažymi Meynenas.
Deja, kol tarp etikos specialistų vyksta debatai, kaip subalansuoti skausmingus nocebo efektus su informuotu pasirinkimu, „medicinos bendruomenė apie tai nediskutuoja,“ apgailestauja Kaptchukas.
„Daugelis gydytojų nežino, ką reiškia nocebas,“ antrina Y. M. Barilanas, praktikuojantis gydytojas ir asocijuotas medicininio švietimo profesorius Tel Avivo universitete Izraelyje. Tai nereiškia, kad jiems toks reiškinys nepažįstamas. „Jie visi žino, kad kalbėjimo su pacientu būdas turi didžiulę įtaką pašaliniams poveikiams, nuotaikai ir dvasinei savijautai,“ pabrėžia Barilanas, – tačiau be nuorodų, kaip spręsti problemas ar netgi kaip jas atpažinti, nocebo efektas lieka negalios šmėkla, apsėdusia mūsų sveikatos sistemą.
Alergija nocebui
Iš kelių nesenų tyrimų aiškėja, kad verbalinei įtaigai labiausiai pasiduoda skausmas ir niežulys. Neseniai tyrėjai iš Nyderlandų pademonstravo, kad žmonės, kuriems buvo sakoma, kad veiksnys sukels niežulį, niežulys buvo intensyvesnis, nei tiems, kuriems buvo pasakyta, kad veiksnys niežulio sukelti neturėtų. Šis atradimas galėtų padėti suprasti chroniško niežulio būklę, sako darbo autorė Antoinette van Laarhoven iš Radboudo universiteto Nijmegeno medicinos centro. „Daugiau žinių apie nocebo efektą niežulio atveju galėtų suteikti mums taikinių, kaip [tuos efektus] sumažinti.“
Pernai, įdomiame nocebo ir rektalinio skausmo tyrime, komanda Esseno universitetinėje ligoninėje Vokietjoje sugebėjo rasti sveikų savanorių, sutikusių atlikti daugkartinį rektalinio baliono išpūtimą, procedūrą, kai balionas įkišamas į tiesiąją žarną ir lėtai pučiamas – šiuo atveju iki tol, kol pasidaro skausminga. Procedūra vyko identiškai kontrolinėje ir nocebo grupėje, tačiau pacientams, kuriems buvo pasakyta, kad gydytojai stebėjo jautrumo skausmui sustiprėjimą balioną pučiant pakartotinai, skausmo lygio padidėjimas buvo 20 procentų. Asmenims, jautusiems didesnį skausmą, buvo padidėjęs ir kortizolio lygis, o tai vėl sieja nocebo su nerimu. „Parodėme, kad nocebo efektą gali sukelti tiesiog informacija,“ sako Svenas Bensonas, straipsnio autorius.
Kita sritis, kurią, kaip įtaria tyrėjai, veikia nocebas, yra padažnėję astmų ir alergijų atvejai. „Tai visai įmanoma,“ sako Manfredas Schedlowski'is, tyrinėjantis placebą ir imuninę sistemą Esseno universitetinėje ligoninėje. „Iš eksperimentinių duomenų žinome, kad alerginė reakcija gali būti sukeliama.“
Dažnai cituojamame 1886 m. atvejyje, Johnas Mackenzie'is, chirurgas iš Baltimore'ės, aprašė, kaip jis „gavo dirbtinę rožę taip puikiai padirbintą, kad buvo tobula originalo kopija,“ ir parodė šią dirbinę rožę moteriai, labai alergiškai rožėms. Moteriai, nežinojusiai, kad ji dirbtinė, prasidėjo alerginė reakcija, įskaitant nosies bėgimą ir užburkimą bei spaudimą krūtinėje.12 Panašiai žmonės, alergiški šunims, gali pradėti čiaudėti, paprasčiausiai kitoje kelio pusėje išvydę šunį. Tyrėjai netgi parodė, kad jūrų kiaulytėms vien kvapu galima sukelti histamino išsiskyrimą, sukeliantį lokalų imuninį atsaką.
Bet jungtis tarp nocebo ir alergijos dar toli gražu nėra konkreti. „Esame tokioje primityvioje šio fenomeno, ypač nukreipto į kliniką, supratimo stadijoje, kad tiesiog reikia atlikti daugiau tyrimų,“ sako bioetikas Frankas Milleris iš Nacionalinių sveikatos institutų.
